Omega-3（n-3 PUFA），腫瘤及其惡病質(zhì)（即營(yíng)養(yǎng)不良）
1.n-3 PUFA與腫瘤惡病質(zhì)
除開(kāi)心血管疾病，腫瘤目前已是我國(guó)死亡原因第2位，據(jù)統(tǒng)計(jì)1，31-87%惡性腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)不良； 15%惡性腫瘤患者確診時(shí)已出現(xiàn)體重下降；?研究報(bào)道約20% 腫瘤病人的直接死因是：營(yíng)養(yǎng)不良，而非疾病本身。 部分患者常有惡病質(zhì)(cachexia)征象,表現(xiàn)為厭食進(jìn)行性體質(zhì)量下降貧血或低蛋白血癥等,晚期還會(huì)出現(xiàn)疼痛呼吸困難或器官衰竭，惡病質(zhì)是惡性腫瘤常見(jiàn)的致死因素，其直接影響治療效果,增加并發(fā)癥發(fā)生率,并使生活質(zhì)量下降生存期縮短，治療時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用增加。惡液質(zhì)的發(fā)展經(jīng)歷3個(gè)時(shí)期：惡液質(zhì)前期，惡液質(zhì)期，難治性惡液質(zhì)。炎癥因子在腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用，而n-3 PUFA可以負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥瀑布反應(yīng)，同時(shí)，可減少骨骼肌重量減輕的發(fā)生，因此， 在腫瘤惡液質(zhì)的預(yù)防和治療過(guò)程中n - 3PUFA扮演著重要角色。
?眾多臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果表明2,含有 n-3 PUFAs 的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑,能夠幫助進(jìn)展期惡性腫瘤患者減輕惡病質(zhì)的癥狀,減少體重丟失甚至增加體重。 然而也有一些臨床研究報(bào)道,補(bǔ)充 n-3 PUFAs 對(duì)于晚期癌癥患者的效果大相徑庭。究其原因,可能與患者對(duì)于膳食補(bǔ)充 n-3 PUFAs 的耐受性存在個(gè)體差異有關(guān)。 Dewey等在一篇回顧性研究中報(bào)道：并沒(méi)有找到足夠的證據(jù)支持口服EPA 能夠?qū)Π┌Y惡病質(zhì)起到治療作用這一論點(diǎn)。然而有證據(jù)表明,癌癥患者能夠大量進(jìn)食EPA 時(shí),是可以維持體重穩(wěn)定或?qū)崿F(xiàn)增重。這說(shuō)明,n-3PUFAs是可能在癌癥患者中發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)支持作用的,但前提是可能需要一個(gè)較高的攝入量。已有的臨床研究證實(shí)，大腸癌、頭頸部腫瘤等患者補(bǔ)充n-3 PUFAs 是可以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況的。人工合成的COX-2 抑制劑如塞來(lái)考昔單獨(dú)使用或與 n-3 PUFAs 聯(lián)合應(yīng)用也可改善癌癥患者惡病質(zhì)情況。n-3 PUFAs 改善腫瘤患者狀況的另一個(gè)作用機(jī)制是其具有免疫調(diào)節(jié)作用。癌癥患者進(jìn)行腹部手術(shù)前后予以補(bǔ)充 n-3 PUFAs 可以減少炎癥細(xì)胞因子,改善肝臟和胰腺的功能。接受含有谷氨酰胺或n-3 PUFAs 靜脈免疫營(yíng)養(yǎng)支持的患者,感染發(fā)生率明顯降低，免疫功能得到很大改善。 Bougnoux 等的研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者在行蒽環(huán)類抗生素化療期間,補(bǔ)充DHA 可以明顯減緩癌癥的進(jìn)展，提高患者對(duì)化療藥物副作用耐受性，并提高生存率。給大腸癌、胃癌、胰臟癌患者補(bǔ)充 n-3 PUFAs,可以有效降低手術(shù)后并發(fā)癥，減輕炎癥反應(yīng)。
相關(guān)臨床研究3
Vander Meij BS等將40例接受綜合治療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組口服添加n-3 PUFA的飲食（n=20，EPA2.02g/d+DHA0.92g/d），對(duì)照組口服同等熱量的對(duì)照飲食。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，n-3 PUFA飲食組在維持體重、上臂圍及靜息狀態(tài)下耗能方面均具優(yōu)勢(shì)，雖然兩組都出現(xiàn)了體重的下降，但ω – 3 PUFA組下降較少。Murphy RA等對(duì)40例初次化療的非小細(xì)胞肺癌患者中的16 例飲食添加EPA（2.2gEPA/ d），10周后口服含EPA飲食使血清EPA濃度升高最多的患者其肌肉重量增加也最多，大約69%的試驗(yàn)組患者肌肉重量有所增加或維持在基線水平，而對(duì)照組只有29%的患者肌肉重量維持在基線水平，整個(gè)對(duì)照組的肌肉重量平均下降約1kg。Ryan AM 等將53名食管癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=28，EPA2.2g/d）與對(duì)照組（n=25，同等熱量的標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)），于術(shù)前5天開(kāi)始口服，術(shù)后經(jīng)空腸造口泵入，21天后發(fā)現(xiàn)兩組并發(fā)癥沒(méi)有差異，但EPA飲食組患者瘦體重保持較好，對(duì)照組體重平均減輕約1.9kg（P=0.03）。骨骼肌重量的減輕除了可以增加惡液質(zhì)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)外，還會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。Lieffers JR等發(fā)現(xiàn)38.9%（91/234）的直腸手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)骨骼肌重量減輕，隨之而來(lái)的是感染風(fēng)險(xiǎn)的增加（23.7%vs 12.5%，P=0.025）和住院時(shí)間（天）的延長(zhǎng)（15.9 vs 12.3，P=0.038）
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相關(guān)指南7,8
一、2016年成人腫瘤營(yíng)養(yǎng)循證指南《Oncology Evidence-Based Nutrition Practice Guideline for Adults》（美國(guó)營(yíng)養(yǎng)與飲食學(xué)會(huì)）：If suboptimal symptom control or
inadequate dietary intake has been addressed and the adult oncology patient is
still experiencing loss of weight and LBM, an RDN may consider use of dietary
supplements containing EPA as a component of nutrition intervention.（Rating: Strong; Imperative）（如果次級(jí)癥狀控制已解決或膳食攝入不足，且成人腫瘤患者仍然體重和瘦體重的下降，注冊(cè)營(yíng)養(yǎng)師可考慮將含有EPA的膳食補(bǔ)充劑作為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的一部分）。
二、《ESPEM guideline on nutrition in cancer patients 2016》（歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)）：In patients with advanced cancer undergoing chemotherapy and at risk of weight loss or malnourished, we suggest to use supplementation with long-chain N-3 fatty acids or fish oil to stabilize or improve appetite, food intake, lean body mass and body weight.（Strength of recommendation：weak；Level of evidence: low）（對(duì)接受化療的晚期腫瘤患者，如存在體重丟失或營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，我們建議使用含ω-3 PUFA或魚油的補(bǔ)充劑來(lái)改善食欲、增加經(jīng)口進(jìn)食量、保持瘦體重及體重）。結(jié)合臨床效果和安全性考慮，n-3脂肪酸（EPA和/或DHA）的最佳攝入量為2g/d。
三、《惡性腫瘤放射治療患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)專家共識(shí)》（2017）（中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)營(yíng)養(yǎng)治療專委會(huì)）：ω-3 PUFA有利于提高放療患者免疫功能，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)，建議在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方中加入。
四、《A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Nutrition Support Therapy During Adult Anticancer Treatment and in Hematopoietic Cell Transplantation》（美國(guó)腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)）：ω-3 Fatty acid supplementation may help stabilize weight in cancer patients on oral diets experiencing progressive, unintentional weight loss. (Grade：B) （ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑可能有助于穩(wěn)定癌癥患者體重逐步減輕的口服飲食體重）。EPA目標(biāo)劑量為2g/d是妥當(dāng)?shù)摹?/span>
五、《腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持指南》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)）：伴有營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展期腫瘤患者，放化療期間補(bǔ)充ω-3 PUFA能減少體重丟失、保持瘦體重、改善機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（證據(jù)級(jí)別：低；有條件推薦）。
六、《惡性腫瘤放射治療患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)專家共識(shí)》（2017年）：ω-3 PUFA 有利于提高放療患者免疫功能，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)，建議在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方中加入。（2B類）放療期間補(bǔ)充ω-3 PUFA，有利于保持或增加體重，提高免疫力，降低炎性反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。
七、《惡性腫瘤患者康復(fù)期營(yíng)養(yǎng)管理專家共識(shí)》（2017年）：應(yīng)限制飽和脂肪攝入，增加n-3 多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸攝入。（B，2b）
八、《化療患者營(yíng)養(yǎng)治療指南》（2016年）：ω-3 PUFA 強(qiáng)化的口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（oral
nutritional supplements，ONS）可以幫助非主觀因素體重丟失的腫瘤患者穩(wěn)定體重。（B）
九、《腫瘤惡液質(zhì)營(yíng)養(yǎng)治療指南》（2015年）：富含ω-3 PUFA 的膳食、腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)制劑可能是有益的，在保證總能量攝入的情況下可能更有效。（B）
十、《腫瘤患者特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品應(yīng)用專家共識(shí)》（2016年）：ω-3脂肪酸可能會(huì)影響很多惡液質(zhì)的調(diào)節(jié)遞質(zhì)，能夠抑制某些腫瘤的生長(zhǎng)，阻止腫瘤患者惡液質(zhì)進(jìn)程，減緩體重丟失并增加瘦體重，改善生活質(zhì)量。
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2.n-3 PUFA與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3.4
n-3 PUFA與腫瘤預(yù)防的研究始于30年前，但迄今仍存爭(zhēng)議。Brasky TM等認(rèn)為飲食中補(bǔ)充n-3PUFA可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.68，95%CI=0.50-0.92）。2013年一篇由亞太臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ASIA-PACIFIC Clinical Nutrition Society）營(yíng)養(yǎng)與食品安全中心聯(lián)合浙江大學(xué)發(fā)表的一篇關(guān)于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與Omega-3攝入的Meta分析4涵蓋了20905例乳腺癌病例，883585位統(tǒng)計(jì)自21例獨(dú)立的前瞻性隊(duì)列研究的參與者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日海洋性來(lái)源Omega-3補(bǔ)充量越高，乳腺癌發(fā)病率會(huì)有所下降（RR~0.86 (95% CI 0.78 to 0.94), I2=54)），根據(jù)劑量-效果分析，每天每增加100mg的Omega-3攝入，能降低5%的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。1982年Chavarro JE等對(duì)14916例健康男性的血n-3 PUFA作了為期13年的追蹤，最后476例受試者被診斷為前列腺癌患者，與對(duì)照組進(jìn)行匹配后發(fā)現(xiàn)血液n-3 PUFA水平降低者前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=0.59，95%CI=0.38-0.93）。Hall MN等對(duì)21 406例健康人血n-3 PUFA的濃度作了為期22年的追蹤，最后500例被診斷為結(jié)直腸癌（結(jié)腸癌388例，直腸癌112例），認(rèn)為隨著攝入n-3 PUFA的增多，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=0.74，95%CI=0.57-0.95）。然而，Butler LM等的一項(xiàng)前瞻性研究提供了相反的證據(jù)，1993~1998年共61321例入組，至2005年12月31日，共確診961例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)攝入n-3 PUFA飲食增加了Dukes’C或D期結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.33，95%CI=1.05-1.70）。出現(xiàn)矛盾結(jié)論的可能解釋是腫瘤的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，包括基因背景、生活方式等。而最新發(fā)表在權(quán)威期刊《GUT》上的一篇研究顯示5，高劑量攝入海洋來(lái)源Omega-3多不飽和脂肪酸可以降低結(jié)直腸癌所導(dǎo)致的死亡率，對(duì)于確診結(jié)直腸癌患者增加Omega-3攝入意義巨大。
研究者回顧了Nurses Health Study (NHS)，the Health Professionals Follow-up Study(HPFS)兩項(xiàng)研究中結(jié)直腸癌患者的死亡率情況以及Omega-3攝入情況，一共分析1659個(gè)病例。按照Omega-3攝入情況分為四組，攝入Omega-3低于0.1g/天組，0.10-0.19g/天組，0.20-0.29g/天組以及≥0.3g/天組，人數(shù)分別為486,358,274,541. 與攝入Omega-3低于0.1g/天組相比較，每日服用Omega-3≥0.3g組人群的結(jié)直腸癌導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降41%（0.59 (95% CI 0.35 to 1.01)）。并且，在疾病確診后，將結(jié)直腸癌患者每日的海洋omega-3脂肪酸攝入量增加至0.15克以上，發(fā)現(xiàn)其結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了70%，而減少每日攝取量會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%。
而另一項(xiàng)來(lái)自日本關(guān)于胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)與Omega-3及魚類補(bǔ)充的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)6，攝入高劑量的Omega-3，特別是海洋來(lái)源的與較低的胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。該研究分析了JPHC研究中合格的82024名45-74歲之間的受試者，Omega-3較高攝入量組與較低攝入量足對(duì)比發(fā)現(xiàn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)HR~0.70（(95% CI: 0.51, 0.95; P-trend = 0.07）。
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3. n-3 PUFA與抗腫瘤相關(guān)毒性3
腫瘤的治療不可避免的帶來(lái)許多毒性反應(yīng)，現(xiàn)實(shí)中臨床卻常忽視了治療相關(guān)的毒性反應(yīng)。腫瘤治療毒性反應(yīng)常給患者帶來(lái)種種不適，伴隨著家人的擔(dān)心與困惑，同時(shí)也會(huì)降低患者對(duì)治療的耐受性，致使患者因此終止治療。即便如此，有關(guān)預(yù)防及減少腫瘤治療相關(guān)毒性反應(yīng)的研究仍然較少。近期有研究表明,癌癥患者治療過(guò)程中的劑量限制性毒性與骨骼肌減少癥有關(guān)?？紤]到n-3 PUFA在腫瘤患者體重維持中的重要性，研究者對(duì)攝入n-3PUFA是否會(huì)減少腫瘤治療帶來(lái)的毒性反應(yīng)進(jìn)行了探索性研究。Ghoreishi Z等將57例接受了紫杉醇化療的乳腺癌患者隨機(jī)分為n-3 PUFA補(bǔ)充組（640mg/d）與對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中僅30%的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，而對(duì)照組的發(fā)生率則高達(dá)59.3%（OR=0.3，95%CI=0.10-0.88，P=0.029），試驗(yàn)組的生活質(zhì)量較對(duì)照組有明顯改善。中性粒細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞功能受損是化療常見(jiàn)毒性反應(yīng)。Bonatto SJ等將38例接受術(shù)后四氫葉酸與5-F u 輔助化療的患者分為試驗(yàn)組（EPA0.3g/d+DHA0.4g/d，n=19）和對(duì)照組（未補(bǔ)充n-3 PUFA，n=19）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組化療后體重平均減輕約2.5kg，血液中多形核細(xì)胞（主要是白細(xì)胞）數(shù)目及其功能（吞噬作用和產(chǎn)過(guò)氧化物酶）均顯著降低，而試驗(yàn)組患者在化療后體重減輕、多形核細(xì)胞數(shù)目減少及其功能降低方面均好于對(duì)照組。
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4．n-3 PUFA與腫瘤治療反應(yīng)3
長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為n-3 PUFA可提高腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。DHA和抗腫瘤藥物共同作用可以增加抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)，二者共同作用可使腫瘤細(xì)胞保持較高的活性氧自由基水平（防止耐藥的發(fā)生），減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激防御作用并增加抗腫瘤藥物的吸收。已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在荷瘤小鼠的飲食中添加n-3 PUFA可減緩多種腫瘤，如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌以及前列腺癌的生長(zhǎng)，同時(shí)還可提高多種化療藥物，如阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、伊立替康及三苯氧胺等以及放療的療效，可能的機(jī)制包括調(diào)節(jié)花生四烯酸的產(chǎn)生及炎癥反應(yīng)、抑制血管生成、加速凋亡及調(diào)節(jié)雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)也證實(shí)n-3 PUFA可以提高腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。
Bougnoux P等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)25例發(fā)生臟器轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者化療前補(bǔ)充DHA（1.8ｇ/d，7~10d），以化療前血DHA水平分為高DHA組（n=12）和低DHA組（n=13）。結(jié)果顯示總緩解率為44%（95%CI=24.5-63.5），高DHA組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間及中位生存時(shí)間均長(zhǎng)于低DHA組，分別為8.7個(gè)月與3.5個(gè)月（P=0.02）和34個(gè)月與18個(gè)月（P=0.007）。高DHA組嘔吐及血小板減少的發(fā)生率明顯降低（P=0.01）。Murphy RA等將46例初治的ⅢB期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為補(bǔ)充DHA與EPA（n=15，2.5g/d）和對(duì)照組（n=31），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的緩解率（完全緩解+部分緩解）及臨床獲益率（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）均明顯高于對(duì)照組，分別為60.0%與25.8%（P=0.008）和80.0%與41.9%（P=0.02），試驗(yàn)組的1年生存率高于對(duì)照組，分別為60.0%與38.7%（P=0.15），但兩組患者的化療毒性反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有明顯差異。n-3 PUFA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及治療中均有一定的作用，似乎是個(gè)需要額外補(bǔ)充的營(yíng)養(yǎng)添加劑。n-3 PUFA的補(bǔ)充多為口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，每天的補(bǔ)充量約為2.5g，但是具體的補(bǔ)充方案還需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供證據(jù)支持。
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5.Omega-3與腫瘤相關(guān)的作用機(jī)制10
n-3 PUFA對(duì)腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制與其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能相關(guān)。炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中具有重要意義，因此富含n-3 PUFA的飲食可能會(huì)起到預(yù)防腫瘤的作用。n-6 PUFA是人體內(nèi)另一種多不飽和脂肪酸，其分子中第一個(gè)不飽和鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第六位，包括亞油酸及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等。n-3 PUFA和n-6PUFA共用相同的代謝酶，即環(huán)氧化酶和脂氧化酶。EPA和AA經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用后，都能產(chǎn)生炎性介質(zhì)，只是EPA產(chǎn)生炎性介質(zhì)所引起的促炎和促細(xì)胞增殖活性較弱。n-3PUFA對(duì)該類酶具有更強(qiáng)的親和力，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制n-6 PUFA的轉(zhuǎn)化，降低AA的合成，從而減輕炎性反應(yīng)。因此，富含n-3 PUFA的飲食可以負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥瀑布反應(yīng)，降低腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。推薦的膳食結(jié)構(gòu)中n-6
PUFA與n-3 PUFA的比值為1:1~2:1，有研究發(fā)現(xiàn)，二者比例的提高會(huì)增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，Giros A等發(fā)現(xiàn)DHA和EPA可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，起到預(yù)防腫瘤的作用。
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5.1.n-3多不飽和脂肪酸抗腫瘤新生血管的作用
新生的血管是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤新生血管的形成是控制癌癥發(fā)展的重要手段之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及官腔的形成都需要血管生長(zhǎng)因子的參與，目前發(fā)現(xiàn)，最重要的血．管生成因子是血．管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)。國(guó)外有研究表明：EPA可以抑制VEGF-α和VEGF受體Kdr的表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管的形成。另外，前列腺素2(PGE-2)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致增殖和凋亡失衡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。PGE-2也能誘導(dǎo)多種促血管形成因子的的生成。PGE-2還能加快細(xì)胞外基質(zhì)的降解，產(chǎn)生血栓烷等促使血小板聚集的物質(zhì)，有利于癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，n-3 PUFAs可以通過(guò)抑制PEG-2的生成而發(fā)揮抑制腫瘤實(shí)體及血管的生長(zhǎng)，以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。
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5.2.n-3不飽和脂肪酸促進(jìn)免疫系統(tǒng)的抗癌功能
n-3 PUFAs可以通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞的組成從而改變其對(duì)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性，n-3 PUFAs自身也具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。馬棟柱等的研究發(fā)現(xiàn)：DHA可以通過(guò)降低T淋巴細(xì)胞表面的死亡受體Fas的活性，減少T淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)的凋亡數(shù)量，從而使T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用時(shí)間延長(zhǎng)。DHA還能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，提高TNF-α、IL-1B和IL-6等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。綜上所述，n-3 PUFAs能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。
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5.3.n-3多不飽和脂肪酸與抗癌藥物的聯(lián)合作用
許多研究發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs有助于增強(qiáng)常用的抗癌藥物的作用。三硫化二砷(As2S3)因其在有效血藥濃度時(shí)毒副作用較大，雖然其可以通過(guò)促使細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的累積而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，目前的應(yīng)用還很局限。DHA 結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)雙鍵，可以使As2S3的有效治療濃度降低，提高其對(duì)白血病的治療效果。Bradley 等的研究表明：DHA與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度并維持較長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)還可以降低正常細(xì)胞中該藥物的濃度，從而減少惡心、嘔吐、脫發(fā)、外周神經(jīng)炎等副反應(yīng)。N-3 PUFAs還能增強(qiáng)抗腫瘤藥物5-FU的療效，并能強(qiáng)烈的抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA)活性。總之，DHA與抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)抗癌藥物的療效、降低其有效血藥濃度，并減少其毒副作用的發(fā)生。
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5.4.n-3多不飽和脂肪酸增加腫瘤細(xì)胞抑癌基因的表達(dá)
n-3 PUFAs可能與增加腫瘤細(xì)胞抑癌基因的表達(dá)有關(guān)DHA能影響核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，抑制抗凋亡基因bcl-2家族的表達(dá)，提高促凋亡的Caspase-5、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10、Caspase-l3等基因的表達(dá) 。n-3 PUFAs還可以抑制Ras蛋白(Ras基因編碼)在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)膜上的定位、激活及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
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